从实验台到手术室:3D生物打印技术如何加速外科手术的进步

三维(3D)打印技术的问世,犹如一股强劲的东风,席卷全球,掀起了一场前所未有的工业革命浪潮,同时也吸引了公众视野与媒体镜头的广泛聚焦。这项技术,虽然起初主要应用于汽车制造、包装业及建筑业,但其后续的重大飞跃不仅拓宽了打印技术的应用边界,更是深入到了医疗保健研究领域,为各类医疗设备、模型乃至假肢的创新开发铺设了道路。

回望过去一个世纪,外科手术领域在显微外科手术、移植技术及机器人辅助手术的推动下,经历了日新月异的变革,患者的治疗选项也因此大幅拓宽。然而,随着手术复杂性与精细度的不断提升,对手术前期规划与准备的要求也日益严格。尤为值得一提的是,众多重建与移植手术仍面临供体组织与器官稀缺、采集过程中的健康风险,以及与免疫抑制相关的并发症挑战。在此背景下,3D打印技术凭借其从患者计算机断层扫描、磁共振成像或激光扫描图像中提取数字数据的能力,为手术规划与植入物的个性化定制开辟了新天地。尤为引人注目的是,生物成分的融入正引领着这项技术迈向新的高度,通过打造与患者自身组织高度相似的自体活体植入物,为个性化医疗的未来绘制了一幅激动人心的蓝图。

英国皇家外科学院外科未来委员会亦对3D打印技术在外科领域的广阔前景给予了高度认可。这项技术,或称“生物打印”,正跨越人类生物学、材料科学与机械工程的界限,将其精髓融入临床实践,为患者带来了前所未有的个性化手术方案。其成功应用有望彻底颠覆手术结果的传统范式,不仅可能消除移植手术对供体器官的依赖,还能在避免供体部位损伤与痛苦的前提下,实现形态与功能的完美恢复。

所以,3D打印及生物打印技术在未来外科手术中的有什么作用?在推动其成为主流外科实践之前,仍需克服的关键挑战与考量因素有哪些?这些信息都值得我们去探索。

从实验台到手术室:3D生物打印技术如何加速外科手术的进步 - 第1张

3D 打印技术的革新浪潮正以前所未有的速度席卷外科手术领域,其成功集成不仅标志着医疗技术的重大进步,更为个性化医疗的未来发展铺设了坚实的基石。在这一进程中,3D 打印定制钛假肢的突破性应用已成为英国个性化颌面手术领域的里程碑事件,这一成就不仅彰显了3D打印技术的精准与高效,更为后续的3D生物打印技术在移植与重建手术中的广泛应用奠定了坚实的基础。

3D生物打印,作为3D打印技术与生物医学的完美结合,正逐步展现出其在外科手术中的巨大潜力。想象一下,通过精确复制患者自身的组织结构,我们不仅能够实现更完美的形态恢复,还能在功能上实现近乎完美的替代,这无疑将彻底改变移植手术与重建手术的格局。然而,这一美好愿景的实现并非易事,3D生物打印技术的临床转化之路充满了重重挑战。

细胞来源生物墨水的首要难题亟待解决

细胞来源的选择,是3D生物打印技术面临的首要难题。在构建复杂组织结构时,细胞的选择至关重要。动物来源的细胞虽然能够大规模生产手术用组织,但存在疾病异种传播的风险,这无疑为患者的安全埋下了隐患。相比之下,人类来源的细胞虽然具有更好的生物相容性和个性化的潜力,但其使用却面临着更为严格的监管要求、更长的生产周期以及更高的成本。此外,自体细胞的使用虽然能够绕过许多与捐赠者相关的伦理问题,但某些细胞类型的可获取性以及遗传疾病的存在,却为自体细胞来源的伦理和监管带来了新的挑战。更为复杂的是,由于目前组织工程构建体成功临床转化的人体试验有限,自体细胞在植入后的行为仍然存在着不可预测性,这无疑为3D生物打印技术的临床应用增添了更多的不确定性。

生物墨水的选择,则是3D生物打印技术面临的另一大挑战。生物墨水,作为3D生物打印技术的核心材料,其生物相容性、免疫原性和毒性直接关系到打印组织的成功与否。许多生物墨水材料源自非人类生物体,如藻酸盐和明胶等,这些成分的外来性质可能会引发免疫原性、炎症和感染的风险。因此,在选择生物墨水时,必须对其免疫原性和毒性进行深入研究,以确保其在人体内的安全性。

此外,可降解生物材料的研发也成为了当前研究的热点。这类材料具有在人体内被吸收并以新组织形式取代的潜力,从而避免了传统支架材料可能带来的长期异物反应。然而,可降解生物材料的生产并非易事,其降解速度、降解产物对细胞行为的影响以及降解产物在体内的代谢过程等都需要进行深入的研究。

除了细胞来源和生物墨水的选择外,3D生物打印过程本身也面临着诸多挑战。在生物打印过程中,细胞可能会受到剪切力的影响,从而破坏其正常的生理功能并引导干细胞向不需要的谱系分化。此外,许多用作生物墨水的水凝胶材料需要在打印后进行交联以保持其3D形状。然而,交联过程中所使用的化学、热或酶催化方法可能具有细胞毒性或诱导DNA损伤的风险。这些潜在的风险无疑为3D生物打印技术的临床应用带来了更多的挑战。

从实验台到手术室:3D生物打印技术如何加速外科手术的进步 - 第2张

监管挑战:个性化与快速创新的双重压力

3D生物打印技术的核心在于其高度个性化的特性。通过精确复制患者的组织结构,我们可以为患者提供量身定制的治疗方案。然而,这种个性化也带来了监管上的难题。由于每个生物打印组织都是“定制设备”,传统的监管框架很难对其进行有效的管理和规范。此外,生物材料的加入使得情况变得更加复杂。FDA等全球监管机构在应对快速发展的生物打印领域时显得力不从心,目前对此类技术的指导和法规尚不完善。

再生医学和组织工程技术作为3D生物打印的重要组成部分,同样面临着监管上的挑战。这些技术在设计、生产和处理等方面都具有高度的复杂性和创新性,使得分类和监管变得异常困难。许多创新疗法虽然具有巨大的潜力,但由于缺乏明确的监管框架,很难在市场上得到广泛应用。为了解决这个问题,欧盟委员会制定了ATMP法规(EC 1394/2007)以及指令2009/120,为这些新技术以及营销授权指南创建了定义。然而,即使在欧盟内部,组织工程产品(TEP)的发展也显得相对缓慢,从概念到患者应用的转变并不多。

英国和欧盟的监管复杂性,加上在安全性、可扩展性和可靠生产方面的挑战,给监管机构和申请人带来了诸多困难。由于大部分创新都是在学术机构而非商业企业内产生的,因此需要通过监管机构和寻求生产和销售临床用途TEP的组织之间更清晰的沟通来解决这些挑战。欧盟监管委员会已经认识到这些新技术的复杂性所带来的挑战,以及随着新挑战的出现而制定定制指南的必要性。在英国,MHRA等监管机构应尽早参与,以促进流程和途径的开发,最终满足临床试验和商业生产规模组织工程结构所需的标准。

除了医疗领域外,3D打印技术的快速发展也在其他领域产生了深远的影响。随着技术的不断进步,3D打印机正变得越来越实惠和紧凑,甚至有可能成为家庭用品。然而,这种快速发展也带来了潜在的担忧。不受管制和“DIY”家庭使用3D打印技术可能会助长生物恐怖主义和不受管制的外科手术。这种担忧并非空穴来风,目前市场上已经出现了不受管制的注射剂(如肉毒杆菌毒素和填充剂)的流行现象。

道德挑战:临床试验的困境与伦理的考量

除了监管挑战外,3D生物打印技术还面临着道德上的挑战。临床试验的设计是其中的一个重要环节。由于组织工程器官移植在健康志愿者身上进行试验是不道德的,因此使用患者特定的细胞群意味着患者本身需要充当自己的对照。这种做法虽然在一定程度上解决了对照组的问题,但也引入了高度异质性,使得在评估治疗效果时变得更加困难。

在解释临床试验患者的有利结果时,这种异质性可能会成为一个棘手的问题。我们无法确定患者的固有反应对治疗效果有多大影响,以及生物打印产品本身的效果如何。因此,在开始任何有价值的临床试验之前,我们需要正式定义评估生物打印干预措施效果的有效且全面的方法。然而,迄今为止,组织工程构建体的试验大多是在患有末期疾病的患者中进行的。尽管并发症存在不确定性,但这种“最后手段”的选择通常被认为在伦理上是可以接受的。例如,使用来自尸体的骨架气管,并接种患者间充质干细胞进行手术。在这些情况下,获得伦理批准的关键在于描述患者的临床紧迫性。将组织工程气管试验描述为最后的手段和挽救生命的干预的最后机会,有助于获得伦理批准以对患者实施治疗。

这种方法虽然推动了转化生物工程的进步,但也存在重大局限性。它可能会导致不受控制和不道德的行为。Macchiarini丑闻就是一个典型的例子。在这个案例中,人造气管植入的结果被错误地宣传为成功,最终导致了严重的后果。这个事件再次重申了在临床实施之前建立坚实的科学和临床有效性基础的重要性。

设计临床试验的其他挑战同样不容忽视。由于患者在植入后无法退出试验,因此在并发症程度不确定的情况下同意纳入试验也变得具有挑战性。此外,即使出现问题,3D结构也至少存在一定程度的可逆性,可以将其切除。然而,对于可注射干细胞和基于基因的疗法来说,即使不是不可能,也可能证明极其具有挑战性。

从实验台到手术室:3D生物打印技术如何加速外科手术的进步 - 第3张

生物打印技术的技术与体制准备:迈向广泛应用的挑战与前景

从技术准备的角度来看,生物打印技术目前仍处于TRL1-4阶段,即体外实验阶段。科研人员正致力于优化支架与细胞源的组合、生物墨水的配方、3D打印方法以及构建后的分析。全球范围内,已有少数团队在动物模型中成功应用了3D生物打印技术,制造出了软骨、骨骼、皮肤和血管结构等组织。这些初步成果为生物打印技术的进一步发展奠定了坚实的基础。然而,要实现从实验室到患者的跨越,仍需克服诸多技术难题,如提高打印精度、增强组织功能、确保生物安全性等。

除了技术准备外,体制准备同样不可或缺。体制准备度是衡量组织和组织间结构采用、响应和利用新技术的能力和意愿的标准。在生物打印领域,体制准备的重要性不言而喻。缺乏清晰的实施结构和流程,将阻碍生物打印技术从研发到临床和商业成功的道路。因此,负责提供再生疗法的机构必须做好应对服务需求的准备,包括建立足够的运输、储存和靠近患者的设施,以及获取用于生物工程和生物打印的供体和自体组织的设施。此外,与血液和移植服务的整合,以及作为处理组织和准备接受者的既定临床机构,也是体制准备的重要方面。

由此可看,生物打印技术的发展前景广阔。预计未来10-15年内,3D生物打印组织的使用将取得重大进展。最初,这些组织将主要用于药物和化妆品测试等简单应用。随着技术的不断成熟,越来越多的3D生物打印组织将进入动物和临床试验阶段。这些平台的成功,将为更复杂的3D生物打印结构,如器官等,铺平道路。

在生物打印技术的转化过程中,临床医生的参与和积极作用至关重要。他们不仅需要确保基础科学研究的伦理和临床可行性,还需推动这些研究成果在患者中的广泛应用。为了实现这一目标,手术主导的单位相较于研究主导的单位可能更具优势。手术主导的单位更贴近临床实践,能够更快地识别并解决临床需求,从而加速生物打印技术的转化进程。

第一阶段:药物与化妆品测试的3D生物打印

2007年,Organovo公司以其开创性的功能性生物打印血管技术,正式拉开了3D生物打印的序幕。作为这一领域的先行者,Organovo不仅为3D生物打印类器官的创建奠定了坚实基础,还长期保持了市场领先地位。其产品线迅速扩展,涵盖了用于化妆品测试的3D皮肤模型,以及用于研究目的的打印肾脏和肝脏组织模型。然而,新技术的快速发展往往伴随着巨大的前期投资需求,以及市场对即时回报的渴望。尽管整体市场投资与生物打印技术的炒作热度相匹配,但由于缺乏显著的进展,Organovo在2019年不得不进行战略调整,转向精准肿瘤药物领域。这一转变虽然令市场震惊,但也凸显了生物打印市场面临的长期投资与即时回报之间的平衡问题。

尽管如此,3D生物打印模型在药物测试和基础科学研究中的价值仍然不容忽视。传统的细胞系和动物模型往往无法准确模拟人体组织的行为,导致许多药物在人体临床试验中失败。而3D生物打印技术则能够创建更接近人体生理环境的组织模型,从而提高药物测试的准确性和可靠性。目前,多家制药公司正在积极研发用于药物测试的生物打印组织,如Aspect Biosystems自2015年以来一直在开发的生物打印肺组织。这些努力不仅有助于加速新药研发进程,还有望降低药物研发成本,提高药物成功率。

第二阶段:简单组织的3D生物打印

随着生物打印技术的不断成熟,其应用领域也逐渐拓展到简单组织的修复与重建。据预测,使用生物打印产品进行植入的早期阶段将出现在2020年代初。生物打印植入物的出现,将有望在未来十年内引发一场再生医学和基于植入物的疗法的革命。

重建手术通常涉及先天畸形、创伤、恶性肿瘤和烧伤等患者的形态和功能恢复。这些患者往往需要相对少量的组织来恢复其形态或功能。然而,传统的治疗方案在很大程度上依赖于使用自体供体组织来改善缺陷,这往往会在身体其他部位造成新的缺陷或疤痕。而生物打印技术则提供了避开供体部位及其使用相关并发症的潜力,为患者带来了新的希望。

结缔组织是生物打印的一个可实现的中期目标。软骨等结构是无血管、无神经的,并且缺乏支撑固体内脏的广泛细胞间连接,因此成为科学家、临床医生、工业界和投资者日益关注的主题。然而,尽管全球范围内都在努力推进结缔组织生物工程,但仍然缺乏成功的转化案例。关于最佳细胞来源和支架、确保充分血管化的方法、植入前的安全性表征和证明以及动物模型的耐久性等问题,仍然存在一定程度的争议和不确定性。这些挑战使得组织工程软骨的进展缓慢,甚至出现了引人注目的失败案例。

第三阶段:复杂组织和器官的3D生物打印

在成功实现简单组织修复与重建的基础上,生物打印技术的下一个目标是设计并制造复杂组织和器官。临床上,需要手术重建的缺陷通常由多种细胞类型组成,如耳重建中的软骨膜和皮肤,或腭裂修复中的骨、骨膜和粘膜。尽管单一组织类型的工程已经取得了重大进展,但复合组织工程却增加了一层额外的复杂性。多层结构的生产需要结合支架、细胞源和适应每种预期组织类型的环境,同时还需要维持组织层之间的适当界面,并确保新血管的形成以使组织构建体能够存活。

复合组织工程的掌握可能先于生产功能性器官的能力。除了克服多种细胞类型和血管化的挑战之外,还需要将组织组织成器官特异性的拓扑结构,并模仿复杂的内分泌和生理作用。这一目标的实现将需要更加先进的生物打印技术、更精细的细胞操控手段以及更深入的生物学研究。此外,在移植具有生理作用的大型结构(如实体器官)之前,还需要对较小生物打印结构的安全性、寿命和生物相容性进行详细评估和优化。

尽管面临诸多挑战和不确定性,但生物打印技术的三段进阶已经展现出其巨大的潜力和广阔的应用前景,引领着个性化医疗的深刻变革。这项技术不仅为疾病治疗提供了前所未有的精准控制手段,还为实现治疗药物的工业化生产开辟了新途径。3D生物打印通过诊断与干预的有效结合、患者特定图像的转化、定制植入物和假肢的制造、基于细胞和基因的疗法推进以及再生医学的发展,正在逐步增强个性化医疗保健的效能。

3D打印:植入物与假肢的个性化定制

随着开源3D打印文件在互联网上的普及,与大多数基于打印机的技术兼容的“蓝图”资源日益丰富。临床医生只需几分钟,就能从海量的打印文件中选择出适合患者的方案,并快速启动3D产品的打印过程。这种分散化的制造模式,极大地缩短了治疗周期,规避了因运输和后勤障碍导致的治疗延误。例如,在诊断出严重主动脉瓣狭窄后,医生可以迅速下载并打印出新主动脉瓣的蓝图,为患者提供及时有效的治疗。

更值得一提的是,3D生物打印技术使得瓣膜等植入物能够用胶原蛋白等生物墨水进行打印,这些生物墨水比传统的塑料材料更能模拟天然组织瓣膜的特性和功能。甚至,通过利用患者的天然瓣膜细胞,可以真正实现产品的个性化定制。这种个性化的植入物不仅提高了治疗效果,还减少了排斥反应的风险。

除了瓣膜等复杂植入物外,3D打印技术还广泛应用于简单通用假肢的制造。然而,随着CT扫描等医学图像的普及以及与3D打印技术的无缝集成,真正的定制和解剖匹配已成为现实。在颌面外科手术中,3D打印技术已广泛用于生成轮廓模型、导板、夹板和种植体等辅助工具,平均生产时间不到24小时。这一技术同样可以推广至关节置换、起搏器、人工耳蜗和其他植入式医疗设备的制造中。

此外,3D打印技术还可以在打印过程中特定地接种抗菌剂、免疫调节剂或镇痛剂等药物,从而生产出具有生物活性的医疗植入物。这些新型植入物不仅具有更好的治疗效果,还能减少术后并发症的发生。

生物活性3D打印:个性化药物与疾病管理的新途径

3D生物打印技术将细胞整合到3D结构中的能力,为个性化药物和疾病管理提供了新的可能。目前,多家制药公司正在利用3D生物打印技术打印用于药物测试的组织模型。例如,Aspect Biosystems自2015年以来一直在开发用于此目的的生物打印肺组织。这些组织模型能够更准确地模拟人体生理环境,从而提高药物测试的准确性和可靠性。

此外,3D生物打印技术还扩展到通过打印能够葡萄糖介导胰岛素分泌的人类β样细胞来解决1型糖尿病等疾病的管理问题。这种个性化的细胞疗法为患者提供了新的治疗选择,有望在未来成为治疗糖尿病等慢性疾病的重要手段。

个性化假肢革命的下一步是用组织工程结构同等替代有缺陷的组织。3D生物打印技术能够使用有利于从头形成软骨的生物墨水,按照缺失耳廓的患者的精确形状打印出耳朵等结构。当与患者自己的软骨细胞结合时,可以产生与对侧耳朵精确匹配的软骨。这种技术不仅提高了假肢的舒适度和美观度,还减少了排斥反应的风险。

随着3D生物打印技术的不断发展和完善,未来有望实现打印患者特定的身体部位,如器官和四肢。这将彻底改变个性化医疗和手术的格局,为患者提供更加精准、有效的治疗方案。

3D生物打印:器官和组织移植的新希望

临床对器官和组织替代疗法的需求不断增加,而合适的器官捐献者却严重不足。以英国为例,2016-2017年间有6389名患者等待器官移植,但仅有3712例供体移植可用。这种资源短缺的现状促使人们寻求新的解决方案。

3D生物打印技术为器官和组织移植提供了新的希望。通过使用患者自己的细胞和遗传物质来生成形状和结构与其自身解剖结构相匹配的替代内脏,可以消除HLA匹配的需要,降低急性排斥的风险,并促进器官长期融入受体体内。这种个性化的组织工程方法不仅提高了移植的成功率,还减少了术后并发症的发生。

然而,要实现这一目标仍面临诸多挑战。例如,实体器官如肝脏等显示出复杂的三维结构和多种组织类型的协同作用。要在体外复制这种相互作用将充满技术和生物学困难。尽管如此,3D生物打印技术以其高分辨率和精确控制的优势,仍被视为实现复杂结构如固体内脏等所需孔隙率、几何形状和互连性的最佳生物制造方法之一。

为了推动3D生物打印技术在器官和组织移植领域的应用和发展,需要开展更多的临床前研究和高质量的临床试验。通过积累可靠的临床证据和不断优化技术流程,可以确保患者的安全和治疗效果的提升。

总的来说,3D生物打印市场的蓬勃兴起,在很大程度上归功于20世纪80年代开创的基础技术的成功开发与改编。这些技术不仅为3D打印和增材制造(AM)行业奠定了坚实的基础,还推动了该行业超出预期的增长。据《2018年Wohlers报告》显示,全球增材制造产品和服务在当年增长了21%,市场估值达到73.36亿美元,比最初预测高出10亿美元。这一显著增长背后,是对研发的关键投资以及入门级平台技术的重大发展,它们共同推动了3D打印技术的普及与应用。

从实验台到手术室:3D生物打印技术如何加速外科手术的进步 - 第4张

基础技术的推动与市场力量的崛起

在短短几年内,售价低于5000美元的桌面3D打印机迅速普及,销量高达约52万台。其中,Ultimaker、MakerBot和Aleph Objects等公司仅凭这项技术就实现了约5亿美元的收入。这些公司的成功,离不开四种主要打印头技术的持续发展:挤压、激光诱导、喷墨和微阀。其中,挤压(基于注射器)技术因其经济实惠、易于适应和广泛的应用范围,继续占据最大的市场份额。

生物打印市场同样迎来了快速增长的契机。随着生产技术和生物材料的不断创新,以及药品和化妆品制造与测试成本和监管复杂性的增加,生物打印市场迎来了前所未有的发展机遇。自2014年首批公司进入市场以来,生物打印领域逐渐分化出不同的发展路径。一些公司如EnvisionTec、GeSIM、Celllink和BioBots等,专注于打印机技术和相关耗材的研发;而Organovo则专注于细胞产品和组织分析的生产,始终保持其市场领导者和首家上市生物打印公司的地位。

Organovo的发展历程堪称生物打印领域的典范。该公司最初提供少量人体组织检测服务,包括用于药物测试和临床前研究的肝脏和肾脏组织。随着技术的不断进步,Organovo逐渐开发出定制组织合作伙伴关系,为个别公司或研究人员提供开发独特组织模型和检测的机会。例如,2014年Organovo与欧莱雅合作开发了3D生物打印皮肤模型,以应对欧盟禁止在动物身上测试化妆品的指令。

复杂疾病模型与个性化治疗的未来

在学术领域,3D生物打印技术正被广泛应用于创建复杂疾病的3D模型,如癌症等。研究人员利用3D打印技术创建血管化肿瘤模型“芯片上的器官”,以更好地了解癌症与多器官转移之间的复杂相互作用。这种新颖的应用方式不仅增进了我们对复杂疾病的理解,还为癌症等疾病开发出了新颖的个性化治疗方法。鉴于癌症目前占全球死亡人数的七分之一,这一领域的进展无疑具有重要意义。

过去二十年的技术革命见证了智能生物墨水的发展、印刷技术的改进以及新型生物材料的生产。这些创新共同促进了定制支架的创建,以支持细胞生长。自2014年以来,众多3D生物打印公司、初创企业和研发分拆公司纷纷进入市场,为这项新技术的商业开发做出了重要贡献。根据3D生物打印产品的早期成功和新颖应用,市场价值预计将持续增长。2016年市场价值约为6.8亿美元,而行业报告预计到2027年将增长至19亿美元。

3D打印与生物打印的革命性潜力

3D打印和生物打印技术有望成为本世纪医疗保健和研究设计与交付模式的最大技术颠覆者。将人体细胞和生物相容性材料纳入3D打印实践,将为手术3D打印应用带来范式转变,并为3D打印活体组织和器官提供潜力。这一技术的承诺在于消除器官移植的需要,并取代动物在新药开发和测试中的作用。这意味着患者有可能在医疗保健旅程的每个阶段都获得定制治疗。

生物打印技术的多样化应用已经在全球范围内得到证实。从血管和复合组织到用于药物、化妆品和实验测试的类器官和复杂细胞与组织模型的新型构建体,生物打印技术正在不断拓展其应用范围。这一领域已经出现了一些新兴公司,它们旨在垄断复杂3D打印组织生产和制造的特定子集。从桌面3D生物打印机和生物墨水到预装或不装生长因子的支架,这些公司产生了数十亿美元的市场价值。

但要充分发挥3D打印和生物打印技术的潜力,还面临着诸多挑战。将3D打印结构转化为临床实践需要科学家、工程师和临床医生的共同努力,并在有效供应链存在的基础设施中进行。此外,为了充分发挥3D打印在外科手术中的真正潜力,外科医生需要紧跟该领域的发展步伐,确定该技术可以应用的领域,并鼓励其融入主流外科实践。

随着3D打印和生物打印技术预计在下个世纪不断进步,它们对手术未来的影响可能是革命性的。我们期待着这一非凡技术能够继续推动医疗保健领域的创新与发展,为人类带来更多的福祉。

本文由 章台柳 投稿发布,如需转载,请注明出处:https://32du.gbapo.com/51/1040.html/,如有侵权,可联系我们删除。

相关文章